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此时的鼬仍然以为自己可以安排佐助的命运，但他快就发现自己错了，佐助见过鼬后，原本快要被友情压抑的复仇之火重燃，为了尽快获得力量，他竟然离开村子，投奔了大蛇丸。
三年后，晓组织正在抽取一尾人柱力的尾兽时，发现木叶和砂隐的忍者找到了他们的据点。听说来者中有鸣人，鼬主动申请去拦截他们，一方面他担心鸣人这个木叶的柱力落入晓的其他人手中，另一方面，他想看看鸣人这几年的成长，是否能承受自己的托付。
自从上次见面后，鸣人一直在自来也的指导下修行，进步神速，看到鸣人使出大玉螺旋丸，鼬知道鸣人有足够的潜力。但他不确定鸣人对佐助的感情有多坚定，所以没有立即把重任托付给他。
此时佐助在大蛇丸的指导下，掌握了天之咒印的力量，开发了s级忍术麒麟，之后更是吞噬了大蛇丸。虽然尚未开启万花筒，但佐助仍然以为自己的实力足以杀死鼬了，于是他组建了一支小队，开始寻找鼬。而木叶村在经过支援砂忍和飞段角都的事件后，终于腾出手来，鸣人、卡卡西、大和等人组建了精锐小队，开始了第二次佐助夺回行动。
但鸣人还没找到佐助，就再次遇到了鼬。鼬已经做好了去见佐助最后一面的准备，在此之前，他有个东西要交给鸣人。鼬问鸣人：“你为什么对我的弟弟这么执着那家伙是叛忍吧。”鸣人说道：“与你相比，我更把他当做兄弟。”听到这样的回答，鼬笑了，这应该是他离开村子后第一次笑得如此欣慰，看到世界上还有人爱着佐助，他很高兴。
鼬把止水托付给他的眼睛交给了鸣人，并设置成了一旦见到自己的万花筒，就会自动施展别天神。为了让佐助和木叶紧紧联系在一起，他做了多重保险，这是最后的一重，如果最终佐助与木叶为敌，将他视为兄弟的鸣人一定会去阻止，彼时能够改写他人意志的幻术别天神，就会迫使佐助“守护木叶”。只是鼬没有想到，最终中了这个术的人是他自己。完成这个布置后，鼬用分身告诉了佐助自己的位置，在宇智波家族的据点，静待着自己的最后一场戏。
佐助的队友被鬼鲛拦下，独自赴约。他回想着记忆中幸福的家庭，直到那个血腥的夜晚，宇智波一族的仇、父母的仇，终于到了清算的时刻。此时的鼬因为长期使用万花筒快要失明，但他还是强撑着陪佐助战斗。佐助再次问他为什么要灭族，他不信鼬做这种事会没有理由。为了让佐助把仇恨集中在自己身上，鼬编造了一个“真相”。
鼬：“你知道万花筒写轮眼的秘密吗”佐助不解，鼬继续半真半假的编着：“万花筒写轮眼自开启的那一刻，便走向黑暗，使用越多封印就越严重，直到失去光明。只有移植亲兄弟的万花筒写轮眼才能恢复，并获得永恒的力量。当年之所灭族且不杀你，就是为了刺激你开启万花筒，然后夺取你的眼睛兄弟相残本就是宇智波一族的宿命佐助，你就是我的配件而我将开启永恒万花筒，达到宇智波真正的巅峰”
鼬的这段戏演到了极致，让佐助信以为真。“全部都是为了这个么”，佐助再没有疑虑，两人正式交手。
在手里剑和体术的较量中，他们不分胜负。但在幻术较量中，佐助中了月读，在幻术世界中被鼬挖去了眼睛。但佐助凭借咒印的力量和心中的憎恨，竟然破解了月读。形式看似逆转，鼬由于月读的消耗元气大伤，佐助趁机使出影手里剑之术，并用钢丝操控手里剑的机关，第一次击伤了鼬。两人从屋内打到房顶，开始了忍术较量。
在火遁对轰中，佐助凭借肺活量再次占据优势，但鼬知道这种程度的战斗是无法让佐助满意的，于是使用了右眼的瞳术天照。天照很快吞噬了其他火焰，差点烧到了佐助，鼬赶紧关掉天照，待佐助反应过来开始躲避时，他又小心翼翼的用天照烧掉了佐助咒印化的翅膀。
佐助用大蛇丸流替身术蜕皮逃脱，“不愧是你，看来只能用那招了”，佐助信心满满的准备着绝招。
他用火龙弹之术射向天空，加上之前两人的火遁与天照的高温，天空形成了庞大的雷云，骤然间电闪雷鸣。佐助跳上高墙，高举右手，仿佛一根避雷针。他用千鸟引导雷电直接劈向鼬，这饱含大自然威能的一击，就是他自创的s级忍术麒麟。
只可惜在忍者世界里，大自然的威能不过尔尔，鼬也拿出全力，用须佐能乎挡下了这被佐助寄予全部希望的一击。这是须佐能乎在剧中的第一次亮相，佐助从未见过这近乎神话般的忍术。此时的他连控制身体的力量都没有了，而先前被他吞噬的大蛇丸乘机从咒印中挣脱，直接发动了禁术，八歧之术。
可惜八歧大蛇刚一登场，就遇到了神话中的克星，手持十拳剑的须佐之男。大蛇丸好不容易重见天日，还没来得及说完一句话，就和八岐大蛇一同被十拳剑封印了，佐助身上的咒印也随之消失了，鼬的另一个目的达成将大蛇丸从佐助身上彻底祓除。
只剩下一件事要做了，他朝着佐助走去。佐助用起爆符做着无力的抵抗，看到鼬说着：“我的眼睛”他吓得退缩到墙角，瑟瑟发抖，这样的恐惧，就像回到了那个灭族之夜。最后，鼬抬起手，放在佐助眼前。“原谅我，这是最后一次了”，他轻轻点了下佐助的额头。
深埋心底的记忆开始浮现，眼前的鼬，一如小时候那个温柔的哥哥。鼬的戏终于落幕，倒在了佐助面前。
他所看到的未来，是自己死后，佐助重归木叶，成为替家族报仇、替村子诛杀叛徒的英雄。他已经告诉了佐助永恒万花筒写轮眼的开启方法，佐助将会移植自己的眼睛，达到宇智波的巅峰，然后重建家族。
他知道佐助无法看穿真相，但世上还有几个知道真相的人存在，木叶的人不会引火烧身，唯一的风险就是那夜和自己一起灭族的带土。
为此，鼬把天照封印在佐助的左眼，设置成只要看见带土的写轮眼就会自动发动，出其不意之下，应该能干掉那人。如果最终佐助还是得知了真相，要与木叶为敌，那么就只能靠埋藏在鸣人体内的止水的眼睛了。
鼬的计划可谓万全，连失败的补救措施都想到了。但他万万没想到的是，在之后爆发的第四次忍界大战中，已经死去的自己竟然被秽土转生复活，更是先于佐助遇上了鸣人，于是原本为佐助准备的别天神用在了自己身上。听到鸣人说佐助已经加入晓，正在向木叶复仇，鼬知道自己彻底失败了。
好在别天神没有浪费，“守护木叶”的意志帮助鼬摆脱了秽土转生的控制，鼬还可以补救自己的错误。他和鸣人、奇拉比一起解决了秽土转生的长门。虽然长门的轮回眼凌驾于万花筒之上，但力量的强弱要看是谁在使用，控制秽土转生的兜明显经验不足，放出地爆天星后原地发呆，鼬和鸣人、奇拉比合力炸掉了地爆天星，在烟雾的掩护下用十拳剑封印了长门。